Genetica Molecular de Colombia

Autosómica Recesiva. (McK#253600/253601/253700/608099/604286/601287/601954/254110/607155/608807/609308).

Se utiliza un signo número debido a que la forma autosómica recesiva de Distrofia Muscular Cintura-Miembro 2A (LGMD-2A) es causada por mutaciones del gen que codifica la enzima proteolótica calpaína (CAPN3; 114240). Sin embargo, la LGMD autosómica recesiva es también un desórden heterogéneo y es causada por mutaciones de los siguientes genes: disferlina en LGMD2B (253601)(DYSF; 603009) localizado en 2p13; LGMD2C (253700) causada por mutación del gen gamma-sarcoglicano (SGCG; 608896) en13q12; LGMD2D (608099) causada por alpha-sarcoglicano gene (SGCA; 600119) en 17q12; LGMD2E (604286) causada por el gen beta-sarcoglicano (SGCB; 600900) en 4q12; LGDM2F (601287) causada por el gen delta-sarcoglicano (SCDG; 601411) en 5q33; LGMD2G (601954) causada por mutación del gen TCAP (604488) en 17q12; LGMD2H (254110) causada por mutación del gen TRIM32 (602290) en 9q31; LGMD2I (607155) causada por mutación del gen FKRP (606596) en 19q13; LGMD2J (608807) causada por mutación en el gen  titin (TTN; 188840) en 2q24 y LGMD2K (609308), causada por mutación en el gen POMT1 (607423) en 9q34. La forma autosómica dominante de LGDM se analiza en McK#159000.

La LGMD es un desorden autosómico recesivo caracterizado por debilidad muscular proximal del adulto, que se inicia en la región de la cintura pélvica y que luego progresa a la cintura escapular, posteriormente ocurre debilidad muscular distal.

El inicio usualmente ocurre durante la infancia, pero puede ocurrir mas tarde. Es infrecuente la psudohipertrofia de gemelos. Las manifestaciones clínicas se asocian a aparición gradual y progresión lenta que afectan principalmente los músculos proximales y respetan la cara. En algunas familias los síntomas inician en la tercera década, con elevación de la CPK y cambios miopáticos en la EMG y biopsia. Se refieren también disminución de los reflejos osteotendinosos, contracturas articulares y disartria. Puede haber compromiso asimétrico, particularmente en los miembros superiores.  La progresión es variable pero una severa inhabilidad se observa 20 a 30 años del inicio. Contracturas faciales y de extremidades ocurren en estados avanzados.  El 59% de los casos se presentan con la forma autosómica recesiva. El 33% de las familias presentaron el tipo 2A, 33% el tipo 2B, el 17% el tipo 2D y menos del 10% el 2C. Los pacientes con el tipo 2B presentaron el fenotipo más leve. Se recomienda realizar el análisis de manera secuencial, gen por gen y en orden de frecuencia.

Autosómica Dominante. (McK #159000/159001/603511/602067/608423/609115/609200).

Se utiliza un signo número debido a que la forma autosómica dominante de Distrofia Muscular Cintura-Miembro 1A (LGMD-1A) es causada por mutaciones del gen que codifica la miotilina (TTID; 604103), mientras que otras formas autosómicas dominantes dde LGMD incluyen LGMD1B (159001), LGMD1C (607801), LGMD1D (603511), LGMD1E (602067), LGMD1F (608423), and LGMD1G (609115). También, la miotiliopatía (609200), es un desorden alélico con manifestaciones clínicas sobrelapadas.

La LGMD es un desorden autosómico dominante caracterizado por debilidad muscular proximal del adulto, que se inicia en la región de la cintura pélvica y que luego progresa a la cintura escapular, posteriormente ocurre debilidad muscular distal.

Las manifestaciones clínicas se asocian a aparición gradual y progresión lenta que afectan principalmente los músculos proximales y respetan la cara. En algunas familias los síntomas inician en la tercera década, con elevación de la CPK y cambios miopáticos en la EMG y biopsia. Se refieren también disminución de los reflejos osteotendinosos, contracturas articulares y disartria.

Referencia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=159000

Estudio de ADN para LGMD-1A (Miotilina - TTID) Gen completo

Estudio de ADN para LGMD-1A (Miotilina - TTID) Exón 2

Tipo de muestras: 2-3 tubos tapa lila (anticoagulante EDTA) con 5 ml de sangre venosa, cada uno y enviado a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 2-3 meses

La aniridia incluye una hipoplasia distinguible del iris y varía desde una ausencia casi completa del iris, hasta el aumento del tamaño e irregularidades de la pupila que simula un coloboma, hasta pequeños defectos de la capa anterior del iris visible solamente a través del examen con lámpara de hendidura con afección variable en la agudeza visual junto con nistagmus, cataratas, glaucoma, luxación del cristalino, hipoplasia del nervio óptico que contribuye a la severa disminución de la agudeza visual, la mitad de los pacientes desarrollan glaucoma el cual causa dolor severo que de no tratarse puede causar destrucción de la visión residual. La aniridia es causada por mutaciones del el gen paired box gene-6 (PAX6; 607108), localizado en el cromosoma 11p13. El síndrome Gillespie presentan ataxia cerebelosa y retardo mental de herencia autosómica recesiva.

El gen PAX6 está involucrado en alteraciones del SNC como hipoplasia de bulbos olfatorios, defectos del guiado de los axons, hipocelularidad de la placa cortical, disminución del volumen de los ganglios basales que indican que los heterocigotos pueden tener anomalías sutiles del SNC.

Algunos casos esporádicos de aniridia que son causados por deleciones que incluyen el gen del tumor de Wilms, por lo que tales pacientes pueden tener un riesgo aumentado de presentar tumor de Wilms (WT1). Los pacientes con aniridia tiene 67 veces más riesgo de presentar el Tumor de Wilms, particularmente aquellos en quienes el gen WT1 está delecionado.

Deleciones del gen PAX6 (MLPA)

Estudio de deleción cromosómica 11p13

Estudio de ADN para el gen WT1 (Wilms Tumor 1 gene)  

La Anemia de Células Falciformes (ACF) es un padecimiento hereditario consistente en anemia crónica, tos, sudoración nocturna, dolor abdominal y en los miembros inferiores, pérdida del apetito y disnea. Los pacientes presentan asplenia funcional por lo que fácilmente presentan septicemia y muerte en los primeros años de vida. Los adultos presentan enfermedad crónica de la microcirculación que afecta a múltiples órganos y sistemas, anemia crónica y priapismo.

Los padres de las personas afectadas son portadores heterocigotos de una mutación en el gen de la cadena beta de la hemoglobina, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), responsable de los cambios morfológicos y funcionales en los eritrocitos, que son característicos y que sirven para el diagnóstico primario, junto con la electroforesis de hemoglobina.

El diagnóstico en el ADN presenta ventajas sobre otros métodos. No solo permite identificar ampliamente y con precisión a los portadores y los afectados, además de definir su estado de salud, tratamiento y valorar los riesgos para la vida con precisión, sino que también permite realizar el diagnóstico prenatal, diagnóstico pre-implantación y otras actividades de prevención primaria, secundaria y terciaria en los portadores, afectados y demás familiares, con lo cual se obtendrán beneficios para la salud y el sistema de salud.

Está disponible un estudio de ADN que evalúa tanto la condición de portador (heterocigoto)  como de afectado (homocigoto), basado en el aislamiento de ADN, amplificación de la región de interés, que es la responsable del cambio en la proteína del aminoácido GLU por VAL.

Referencia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=603903

Estudio de ADN para la detección de la mutación GLU por VAL del gen de la Beta Hemoglobina (11p15.5) causante de la Anemia de Células Falciformes  (Código 603903-B)

Tipo de muestras: 2-3 tubos tapa lila (anticoagulante EDTA) con 5 ml de sangre venosa, cada uno y enviado a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 2-3 meses

El Síndrome Cornelia de Lange (SCDL) se reconoce sobre la base de una fascies característica (implantación anterior del cabello baja, sinofris, narinas antevertidas, prognatismo mandibular, filtro largo, boca con comisuras hacia abaja) asociados a retardo del crecimiento pre y post-natal, retardo mental y en muchos casos anormalidades de las extremidades superiores.

Existe heterogeneidad genética para el SCDL, siendo causado principalmente por mutaciones del gen NIPBL (SCDL tipo 1), SMC1L1 (SCDL tipo 2), ambos involucrados en el complejo de la cohesina (proteína involucrada en el mantenimiento estructural de los cromosomas) y, en algunos casos leves de SCDL, por mutaciones del gen SMC3 (SCDL tipo 3). Además, el gen SMC1L1 es de herencia Ligada al cromosoma X, por lo que afecta principalmente a personas del sexo masculino. Solo están disponibles estudios de ADN para los dos primeros genes.

Estudio de ADN para el gen NIPBL (SCDL tipo 1)

Estudio de ADN para el gen SMC1L1 (SCDL tipo 2)

Referencia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=122470

La hibridación genómica comparativa (CGH) o análisis de microarreglos cromosómico (CMA) es un método de análisis molecular-citogenético para el análisis de cambios en el número de copias (ganancias/pérdidas) en el contenido de ADN de una persona y también en células tumorales. El método se basa en la hibridación del DNA de la persona marcado con fluorocromos como FITC con DNA normal marcado con Rodamina o Texas Red usando sistemas de análisis cuantitativos que evalúan diferencias regionales de fluorescencia, identificando regiones anormales del genoma. La CGH detecta solamente cambios cromosómicos desbalanceados, excepto anomalías estructurales de los cromosomas balanceadas como translocaciones o inversiones.

Además de ser de utilidad en analizar células tumorales, la CGH está indicada en la evaluación de niños con dismorfismo, retardo mental y del desarrollo y autismo.

El estudio incluye el análisis simultáneo de 44 mil oligonucleótidos de DNA dispersos por todo el genoma humano, en el paciente afectado y sus dos padres o un control sano.

Referencia: http://en.wikipedia.org/wiki/Comparative_genomic_hybridization

Estudio de CGH para 44mil oligonucleótidos genómicos (Microarrays G)

Tipo de muestra requerida: tres tubos de 5 ml cada uno con EDTA (tapa lila) a temperatura del ambiente del paciente y sus dos padres.

Tiempo de entrega de resultados: 3 meses a partir del recibo de las muestras.

Forma de pago: anticipado, mediante cheque o transferencia bancaria.

El estudio de cromosomas está indicado en casos de personas con múltiples anomalías congénitas, retardo mental, entidades cromosómicas conocidas, aborto recurrente, infertilidad primaria y/o secundaria, trastornos del desarrollo y la diferenciación sexual, estatura baja, donantes de gametos, retardo del crecimiento y del desarrollo, síndromes dismórficos, etc.

Se realiza mediante el cultivo celular de linfocitos de la sangre periférica bajo condiciones de temperatura controladas, cosecha de las células para ser tratadas con colchicina o sus derivados después de aplicar soluciones hipotónicas que permiten separar los cromosomas de los demás restos celulares, extendido en láminas para luego proceder al bandeo de las metafases analizadas usando enzimas y coloración Giemsa (bandas GTG). Las metafases cromosómicas se analizan al microscopio y se elabora un informe que incluye el número de células analizadas, los resultados cromosómicos y las recomendaciones pertinentes de acuerdo con los resultados.

CARIOTIPO EN SANGRE CON BANDEO GTG  (1000-G)

Tipo de muestra requerida: un tubo de 5 ml cada uno con HEPARINA (tapa verde) a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 3 semanas a partir del recibo de las muestras.

Forma de pago: anticipado, mediante cheque o transferencia bancaria.

Se ha reconocido que el cáncer de seno y ovario familiar tiene un sustrato genético, con herencia autosómica dominante. Personas que tienen mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 presentan mayor riesgo de cáncer de ovario y seno en las mujeres así como de próstata en los hombres. Los cánceres de seno/ovario familiar son aquellos en los que al menos el 35% de las mujeres de la misma familia presentan tumores uni o bilaterales de seno o de ovario y otras malignidades abdominales. Más recientemente se ha agregado el riesgo de Cáncer de Próstata en los hombres de estas familias. Diversas mutaciones para los genes BRCA1 y BRCA se han relacionado con este padecimiento, así como mutaciones de los genes CHEK1 (Checkpoint Kinase 2), KRAS (Oncogene viral Kristen Rat Sarcoma 2) y p53 (PT53).
El análisis de mutaciones para los genes BRCA1 y BRCA2, así como los genes CHEK1, KRAS y p53 se realiza usualmente en dos pasos: el primer miembro de la familia afectado (caso índice) debe recibir un análisis de secuenciación completa (whole gene sequencing) de los genes involucrados, primero BRCA1 y BRCA2 y luego los demás, hasta hallar la mutación causante y luego, los demás miembros de la familia interesados reciben el análisis de la mutación específica hallada (known mutation) en el caso índice y solo para el gen(es) afectado(s), por una fracción del costo. Si la paciente interesada es de origen Judío Askhenazi están disponibles las tres mutaciones mas frecuentes en esa población.
Los resultados deberán entregarse con Asesoramiento Genético y/o terapia de apoyo.
Estudio de ADN para los genes BRCA1 y BRCA2 (secuenciación y MLPA).

Estudio de ADN para los genes BRCA1 y BRCA2 (mutación conocida).

Estudio de ADN para tres mutaciones comunes en Judíos Askhenazi: 185delAG, 5382insC (BRCA1) y 6174delT (BRCA2). (604370-G)

Tipo de muestra requerida: tres tubos de 5 ml cada uno con EDTA (tapa lila) a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 3 meses a partir del recibo de las muestras.

Forma de pago: anticipado, mediante cheque o transferencia bancaria.

La Ataxia Espinocerebelosa (SCA) del tipo 1 es causada por mutación por expansión de un trinucleótido (CAG)n expandido en el gen de la Ataxina-1 (ATXN1; 601556).

Las SCAs son desórdenes degenerativos hereditarios a los que genéricamente se les llama ataxias espinocerebelosas. Las SCAs incluyen ataxias cerebelosas con compromiso variable del tallo cerebral y la medula espinal y las manifestaciones clínicas con el resultado de desórdenes en el cerebelo y sus conexiones eferentes en el tallo y la médula espinal.

Las SCAs de herencia autosómica dominante (ADCA) se caracterizan por ataxia cerebelosa acompañada de anormalidades neurológicas como oftalmoplegia, signos piramidales y extrapiramidales y demencia y se agrupan como ADCA I;  las ADCA del tipo II presentan además degeneración macular y retiniana; las ADCA III corresponden a una forma pura de aparición tardía de ataxia cerebelosa sin otras alteraciones adicionales.

Sin embargo, existe un significativo sobrelapamiento entre diferentes formas de SCA, así como una variabilidad fenotípica significativa dentro de cada subtipo.

Los síntomas de las SCA usualmente inician en la tercera o cuarta décadas d la vida y, además de signos cerebelosos, hay signos de motoneurona superior y respuestas palntares extensoras, que pueden acompañarse de movimientos involuntarios coreiformes y familiar afectadas con un patrón de herencia autosómico dominante.

El estudio consiste en el tamizaje de la expansión CAG en dos grupos de SCA de herencia autosómica dominante, cada grupo incluye el análisis de cuatro genes distintos, así: Grupo I, genes SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6 y Grupo II, que incluye el análisis de cuatro genes SCA8, SCA10, SCA12 y SCA17. También se pueden realizar los análisis de los genes individuales.

Referencia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=164400

Estudio de ADN para SCA Grupo I (SCA1,SCA2,SCA3,SCA6) (164400 GI-G)

Estudio de ADN para SCA Grupo II (SCA8, SCA10,SCA12 y SCA17) (164400 GII-G)

Estudio de ADN para SCA6 (gen CACNA1A - CALCIUM CHANNEL, VOLTAGE-DEPENDENT, P/Q TYPE, ALPHA-1A SUBUNIT)(164400 SCA7-G)

Estudio de ADN para SCA67 (ATX7 – Ataxina 7 - no disponible)

Tipo de muestra requerida: tres tubos de 5 ml cada uno con EDTA (tapa lila) a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 3 meses a partir del recibo de las muestras.

Forma de pago: anticipado, mediante cheque o transferencia bancaria.

Se utiliza un signo número se usa en esta entrada debido a que la Ataxia de Friedreich (FRDA1) es causada por mutaciones del gen que codifica la frataxina (FXN;606829), la cual mapea en 9q13, 9p23-p11.

La anormalidad molecular mas frecuente es la expansión de un trrinucleótido GAA en el intrón 1 del gen FXN. Las personas normales tienen entre 5 y 30 repeticiones GAA, mientras que las personas afectadas desde 70 a más de 1000 tripletas (Al-Mahdawi et al., 2006). Un segundo locus causante de la enfermedad mapea en el brazo corto del cromosoma 9 (FRDA2; 601992).

La FRDA1 es la forma más común de ataxia hereditaria. Hay afección de los tractos espinocerebelosos, las columnas dorsales, los tractos piramidales y en menor grado la médula y el cerebelo. Usualmente se manifiesta antes de la adolescencia y se caracteriza por incoordinación de los movimientos de las extremidades, disartria y nistagmus, disminución o abolición de los reflejos osteo-tendinosos, signo de Babinski, compromiso en los sentidos de vibración y posición, escoliosis, pie cavo y dedo del pie en martillo.

En caso de no hallar expansión GAA, está indicado el análisis de los cinco exones del gen FXN. El análisis de ADN de un segundo locus causante de FRDA2 no está aún disponible.

Referencia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=229300

Estudio de ADN para la expansión GAA del gen FXN (Intrón 1)  (229300 B)

Estudio de ADN para el gen FXN (Exones 1 a 5)          (229300 G2)

Tipo de muestras: 2-3 tubos tapa lila (anticoagulante EDTA) con 5 ml de sangre venosa, cada uno y enviado a temperatura del ambiente.

Tiempo de entrega de resultados: 1-3 meses